2017年3月14日，國際期刊《Biotechnology and Bioengineering》上在線發(fā)表了華東理工大學(xué)國家重點實驗室、國家生化工程技術(shù)研究中心（上海）儲炬教授課題組題為”A 9-pool metabolic structured kinetic model describing days to seconds dynamics of growth and product formation by Penicillium chrysogenum” 的研究論文。上海國佳生化工程技術(shù)研究中心有限公司項目負(fù)責(zé)人唐文俊為論文第一作者，儲炬教授為論文通訊作者。相關(guān)研究為與荷蘭DSM集團(tuán)及荷蘭代爾夫特理工大學(xué)共同開展。

青霉素的生物過程優(yōu)化已經(jīng)有了幾十年的歷史，其工業(yè)發(fā)酵規(guī)模已經(jīng)達(dá)到數(shù)百噸，效價也已從最初的幾十幾百U/ml優(yōu)化只十幾萬U/ml。然而，通過系統(tǒng)地生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前的產(chǎn)能甚至不足菌株最大產(chǎn)能的50%，依舊具有較大的優(yōu)化空間。更為重要的是，工業(yè)化的青霉素生產(chǎn)往往還會遇到實驗室研究中不曾考慮的問題，其中最為主要的問題便是由于規(guī)模的增大導(dǎo)致噸級反應(yīng)器內(nèi)底物、溶氧、能量等不均一分布的出現(xiàn)，這也是生物過程工業(yè)放大所面臨的最大問題?；谏鲜霰尘?，國家生化工程技術(shù)研究中心（上海）與著名跨國生物企業(yè)荷蘭DSM集團(tuán)及國際一流院校荷蘭代爾夫特理工大學(xué)共同開展基于理性工業(yè)放大的好氧發(fā)酵生物過程研究。以產(chǎn)黃青霉作為研究對象，通過建立與細(xì)胞生理學(xué)相關(guān)的細(xì)胞反應(yīng)動力學(xué)模型（CRD）以及與生物反應(yīng)器流場相關(guān)的計算流體力學(xué)計算框架（CFD），并將兩者結(jié)合（CFD+CRD）來實現(xiàn)對于大型生物反應(yīng)器的全尺寸模擬，并基于定量的模擬結(jié)果實現(xiàn)針對性的工業(yè)放大優(yōu)化策略制定。該技術(shù)路線的難點便是建立相關(guān)的細(xì)胞動力學(xué)模型，該模型需要具備模型結(jié)構(gòu)相對簡單，模型魯棒性強(qiáng)，動態(tài)過程模擬、秒至小時級細(xì)胞動力學(xué)特征的捕捉等。

唐文俊等通過對產(chǎn)黃青霉開展多批次不同稀釋率下的恒化實驗、小時級的連續(xù)稀釋率變化實驗、秒級的補(bǔ)料速率變化實驗等獲取了大量的精確定量胞內(nèi)代謝物濃度信息，利用同種類/同工特性建立“池”的概念，利用基礎(chǔ)元素守衡、電子及還原力守衡建立了一個具有5個代謝物池、4個相關(guān)調(diào)控酶池的結(jié)構(gòu)化細(xì)胞代謝模型，并且為之建立了數(shù)十個相關(guān)動力學(xué)描述。最終的模型既能夠成功模擬小時級/天級的反應(yīng)器內(nèi)菌量增加、產(chǎn)物積累的過程，也能夠準(zhǔn)確描述菌體在遭遇瞬時低糖濃度等不利條件下的應(yīng)激響應(yīng)，為與CFD計算流體力學(xué)的整合模擬提供了基礎(chǔ)。

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http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/bit.26294/full
DOI: 10.1002/bit.26294

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